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CNRS UPR 3212
Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
Nociception et douleur
Équipe "Neuroanatomie, douleur & psychopathologies "

Récepteurs des opioïdes

Chef de projet : Dominique Massotte

 

Le système opioïde module la perception de la douleur et le comportement affectif. Il est un élément clé de la réponse de l'organisme à différents types de stress et contrôle les fonctions autonomes. Il affecte en outre l'activité locomotrice et est impliqué dans les mécanismes d'attention, d'apprentissage et de mémorisation. Ce système neuromodulateur est composé de trois familles de peptides endogènes (enképhalines, beta-endorphine et dynorphines) et de trois récepteurs (mu, delta et kappa) appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Le récepteur mu est également la cible moléculaire des opiacés telle la morphine. Les opiacés sont les analgésiques les plus puissants disponibles à ce jour mais leur administration répétée conduit au développement de la tolérance nécessitant d'augmenter les doses pour maintenir l'effet pharmacologique et de la dépendance résultant de leurs propriétés euphorisantes. Le développement de stratégies et/ou de molécules exemptes de ces limitations représente donc un enjeu socioéconomique important.
Nos projets sont centrés sur la dynamique des récepteurs opioïdes dans leur environnement natif afin d'identifier les mécanismes moléculaires par lesquels ces récepteurs modulent l'activité des circuits neuronaux ainsi que ceux par lesquels ils s'adaptent à une administration chronique d'opiacés. Un axe important s'intéresse à la formation d'hétéromères entre récepteurs mu et delta pour évaluer leur potentiel en tant que nouvelle cible thérapeutique dans le cadre de l'addiction aux drogues opiacées mais également dans celui de la dépendance aux aliments gras et sucrés dont la consommation excessive et incontrôlée participe au développement de l'obésité. Par ailleurs, nous explorons leur potentiel thérapeutique dans le contexte des douleurs chroniques pour lesquelles l'administration d'opiacés classiques se révèle peu efficace. Nos projets s'appuient sur l'utilisation de souris génétiquement modifiées, en particulier des souris exprimant les récepteurs fluorescents sous contrôle du promoteur endogène et combinent approches moléculaires, cellulaires et comportementales.

 

Techniques

  • Souris génétiquement modifiées (knock-out et knock-in fluorescents pour les récepteurs opioïdes, transgéniques rapportrices exprimant une protéine fluorescente)
  • Modèles in vivo ou ex vivo (cultures neuronales primaires,  tranches aiguës de cerveau,
    neuroblastomes)
  • Biologie cellulaire (transfection lipidique ou virale, microscopie de fluorescence (épifluorescence, confocal), immunocytochimie, immunohistochimie)
  • Pharmacologie des récepteurs (liaison des ligands, activation des protéines G)
  • Biochimie des protéines (Western Blot, (co)-immunoprécipitation, identification des modifications post-traductionnelles)
  • Biologie Moléculaire (Clonage et sous-clonage, Mutagenèse dirigée, ARN interférence)
  • Tests comportementaux 
    nociception : von Frey, immersion de la queue 
    addiction : sevrage pharmacologique, préférence de place conditionnée

Collaborations

  • Macdonald Christie (Université de Sydney, Australie)
  • Lakshmi A. Devi (Mount Sinaï, New York, USA)
  • Suzanne La Fleur (Université d'Amsterdam, Pays-Bas)
  • Philippe Marin (IGF, Montpellier)
  • Florence Noble (Université Paris Descartes, Paris)
  • Francesco Pavone (Université de Florence, Italie)
  • Yannick Schwab (EMBL, Heidelberg, Allemagne)
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