Le Centre National de la Recherche Scientifique


Signatures transcriptionnelles et épigénétiques des opioïdes

Responsable : Pierre-Eric LUTZ


Les opioïdes comme la morphine ou l’héroïne sont depuis des siècles une bénédiction aussi bien qu’une malédiction pour l’homme. Alors qu’ils restent les antalgiques les plus efficaces et les plus prescrits, leur utilisation prolongée peut conduire certains individus à développer un trouble de leur usage (ou addiction). Lorsqu’un tel trouble est constitué, les patients font face, parfois toute leur vie, au défi de contrôler la consommation de ces produits.

Un défi majeur pour la recherche est de comprendre comment les opioïdes peuvent avoir des conséquences aussi prolongées et délétères sur le comportement des individus. Les travaux de notre équipe visent à aborder cette importante question clinique et sociétale, en explorant le rôle des mécanismes épigénétiques dans ces phénomènes. Ces mécanismes, comme la méthylation de l’ADN et les marques d’histones, correspondent à des modifications chimiques qui n’altèrent pas la séquence de l’ADN, mais modulent son organisation structurale et fonctionnelle. Alors qu’ils ont été principalement étudiés pour leur rôle dans la détermination de l’identité cellulaire (au cours du développement embryonnaire ou lors de processus cancéreux), des données récentes suggèrent qu’ils seraient particulièrement actifs dans les cellules neuronales post-mitotiques. Ils ont notamment été impliqués dans toute une série de maladies psychiatriques, comme la dépression et la schizophrénie.

Dans ce contexte, notre travail se concentre sur le rôle de la méthylation de l’ADN, une marque épigénétique majeure, dans les effets des opioïdes. Nous combinons pour cela des outils génétiques que nous développons chez la souris, avec des approches de séquençage de nouvelle génération et des modèles comportementaux. Notre objectif est de caractériser dans l’ensemble du génome les modifications de la méthylation de l’ADN, des marques d’histones et de l’expression des gènes qui se produisent lors d’un traitement opioïde chronique. Nous cherchons également à comprendre comment ces modifications moléculaires contribuent aux effets comportementaux de ces drogues, avec un intérêt particulier pour les effets aversifs du sevrage opioïde, et les conséquences émotionnelles négatives associées à l’abstinence prolongée.

Enfin, nous développons des approches expérimentales permettant d’analyser spécifiquement la sous-population neuronale exprimant le récepteur opioïde mu, qui est directement recrutée par les opioïdes. En effet, le tissu cérébral se compose d’une myriade de populations de cellules neuronales et gliales, qui chacune exprime un ensemble de gènes distincts sous le contrôle de processus épigénétiques particuliers. Face à cette complexité, nous espérons que la spécificité cellulaire de nos analyses permettra de révéler avec une précision nouvelle les adaptations épigénétiques subtiles qui contribuent aux effets délétères des opioïdes, et à l’addiction à ces substances.



Membres

Pierre-Eric Lutz
(Chercheur)
E-mail
 
Camille Falconnier
(Doctorante)
 
Amazigh Mokhtari
(Doctorant)
 
Alba Caparros-Roissard
(Doctorante)
 
Mithil Gaikwad
(Doctorant)
 
Margot Diringer
(Doctorante)
 
Hanus Slavik
(Post-doctorant)
 
Ilona Bouvard
(Ingénieure d’études)
 
Mohamad Yassine
(Apprenti en bioinformatique)
 

Collaborateurs

  • Raoul Belzeaux, El Chérif Ibrahim, Eduardo Gascon (Institut de Neurosciences de la Timone, Marseille, France)
  • Andrée Delahaye-Duriez (AP-HP, Neurodiderot Inserm UMR 1141, Paris, France)
  • Bruno Etain, Cynthia Marie-Claire (Université Paris Descartes, INSERM UMR 1144, Paris, France)
  • Laurence Lalanne, Emmanuel Darcq, Brigitte Kieffer (CRBS, INSERM U 1114, Strasbourg, France)
  • Karine Merienne, Anne-Laurence Boutillier (Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives, CNRS UMR 7364, Strasbourg, France)
  • Anaïs Bardet (IGBMC, UMR 7104, Illkirch, France)
  • Boris Chaumette (IPNP, INSERM U 1266, Paris, France)
  • Gustavo Turecki (McGill Group for Suicide Studies, Douglas Hospital, McGill University, Montréal, Canada)
  • Benoit Labonté (Institut CERVO, Université Laval, Québec, Canada)

Techniques

  • Modifications génétiques chez la souris (récepteurs opioïdes, enzymes épigénétiques)
  • Génomique haut-débit (RNA-Seq, Enzymatic Methylation sequencing, RREMseq, EPIC arrays, ChIP-Seq, CUT&Tag)
  • PCR quantitative, immunohistochimie, hybridation in situ
  • Imagerie in vivo par photométrie de fibre (calcium, dopamine)
  • Modélisation des réponses comportementales aux opioïdes: conditionnement aversif induit par le sevrage, préférence et aversion de place en temps réel, conséquences émotionnelles de l’abstinence, sensibilisation et tolérance psychomotrices

Financements

  • Agence Nationale pour la Recherche (ANR)
  • Institut pour la Recherche en Santé Publique / Institut National du Cancer (IReSP-INCa, AAP Addictions)
  • Fondation Fyssen (subvention de recherche)
  • Fondation de l’Avenir (recherche médicale appliquée)
  • Université de Strasbourg (Idex Attractivité)
  • Fondation pour la Recherche sur le Cerveau (FRC)
  • Fondation pour la Recherche médicale (FRM équipe)
  • American Foundation for Suicide Prevention (AFSP)

Publications choisies

Lutz PE, Chay MA, Pacis A, Chen GG, Aouabed Z, Maffioletti E, Theroux JF, Grenier JC, Yang J, Aguirre M, Ernst C, Redensek R, van Kempen L, Yalcin I, Kwan T, Mechawar N, Turecki G (2021) Non-CG methylation and multiple histone profiles associate child abuse with immune and small GTPase dysregulation. Nature Communications 12(1):1132

Lutz PE, Almeida D, Filliol D, Jollant F, Kieffer BL, Turecki G (2021) Increased functional coupling of the mu opioid receptor in the anterior insula of depressed individuals. Neuropsychopharmacology 46(5):920-927

Lutz PE, Gross JA, Dhir SK, Maussion G, Yang J, Bramoulle A, Meaney MJ, Turecki G (2018) Epigenetic regulation of the kappa opioid receptor by child abuse. Biological Psychiatry 84:751-761

Belzeaux R, Lalanne T, Kieffer BL, Lutz PE (2018) Focusing on the opioid system for addiction biomarker discovery. Trends in Molecular Medicine 24:206-220

Lutz PE, Mechawar N, Turecki G (2018) Neuropathology of suicide: recent findings and future directions. Molecular Psychiatry 22:1395-1412

Lutz PE, Tanti A, Gasecka A, Barnett-Burns S, Kim JJ, Zhou Y, Chen GG, Wakid M, Shaw M, Almeida D, Chay M-A, Yang J, Larivière V, M’Boutchou M-N, van Kempen L, Yerko V, Prud’homme J, Davoli MA, Vaillancourt K, Théroux J-F, Bramoullé A, Zhang TY, Meaney MJ, Ernst C, Côté D, Mechawar N, Turecki G (2017) Association of a History of Child Abuse With Impaired Myelination in the Anterior Cingulate Cortex: Convergent Epigenetic, Transcriptional, and Morphological Evidence. American Journal of Psychiatry 174:1185-1194

Lutz PE, Ayranci G, Chu-Sin-Chung P, Matifas A, Koebel P, Filliol D, Befort K, Ouagazzal AM, Kieffer BL (2014) Distinct mu, delta and kappa opioid receptor mechanisms underlie low sociability and depressive-like behaviors during heroin abstinence. Neuropsychopharmacology 39:2694-705

Lutz PE, Kieffer BL (2013) Opioid receptors: distinct roles in mood disorders. Trends in Neurosciences 36:195-206

 


 
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