Signatures transcriptionnelles et épigénétiques des opiacés

Responsable : Pierre-Eric LUTZ

Les opiacés comme la morphine ou l’héroïne sont depuis des siècles une bénédiction aussi bien qu’une malédiction pour l’homme. Alors qu’ils restent les antalgiques les plus efficaces et les plus prescrits, leur utilisation prolongée peut conduire certains individus à développer une addiction. Ces patients font alors face, parfois toute leur vie, au défi de contrôler la consommation de ces produits.

Un défi majeur pour la recherche est de comprendre comment les opiacés peuvent avoir des conséquences aussi prolongées et délétères sur le comportement des individus. Les travaux de notre équipe visent à aborder cette importante question clinique et sociétale, en explorant le rôle des mécanismes épigénétiques dans ces phénomènes. Ces mécanismes, comme la méthylation de l’ADN et les marques d’histones, correspondent à des modifications chimiques qui n’altèrent pas la séquence de l’ADN, mais modulent son organisation structurale et fonctionnelle. Alors qu’ils ont été principalement étudiés pour leur rôle dans la détermination de l’identité cellulaire (au cours du développement embryonnaire ou lors de processus cancéreux), des données récentes suggèrent qu’ils seraient particulièrement actifs dans les cellules neuronales post-mitotiques. Ils ont notamment été impliqués dans toute une série de maladies psychiatriques, comme la dépression et les addictions.

Dans ce contexte, notre travail se concentre sur le rôle de la méthylation de l’ADN, une marque épigénétique majeure, dans les effets des opiacés. Nous combinons pour cela des outils génétiques que nous développons chez la souris, avec des approches de séquençage de nouvelle génération et des modèles comportementaux. Notre objectif est de caractériser dans l’ensemble du génome les modifications de la méthylation de l’ADN, des marques d’histones et de l’expression des gènes qui se produisent lors d’un traitement opiacé chronique. Nous cherchons également à comprendre comment ces modifications moléculaires contribuent aux effets comportementaux des opiacés, avec un intérêt particulier pour les effets aversifs du sevrage opiacé, et les conséquences émotionnelles négatives associées à l’abstinence prolongée.

Enfin, nous développons des approches expérimentales permettant d’analyser spécifiquement la sous-population neuronale exprimant le récepteur opioïde mu, qui est directement recrutée par les opiacés. Le tissu cérébral se compose d’une myriade de populations de cellules neuronales et gliales, qui chacune exprime un ensemble de gènes distincts sous le contrôle de processus épigénétiques particuliers. Face à cette complexité, nous espérons que la spécificité cellulaire de nos analyses permettra de révéler avec une précision nouvelle les adaptations épigénétiques subtiles contribuant aux effets délétères des opiacés, et à l’addiction à ces substances.



Membres

Pierre-Eric Lutz

(CR CRNS)

Camille Falconnier

(Doctorante)

Amazigh Mokhtari

(Doctorant)

Robin Waegaert

(IE CDD)

Elisabeth Waltisperger

(IE CNRS)

Collaborateurs

  • Raoul Belzeaux, El Chérif Ibrahim, Eduardo Gascon (Institut de Neurosciences de la Timone, Marseille, France)
  • Andrée Delahaye-Duriez (AP-HP, Neurodiderot Inserm UMR 1141, Paris, France)
  • Bruno Etain & Cynthia Marie-Claire (Université Paris Descartes, INSERM UMR 1144, Paris, France)
  • Brigitte Kieffer (Douglas Hospital Research Centre, McGill University, Montréal, Canada)
  • Karine Merienne & Anne-Laurence Boutillier (Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives, CNRS UMR 7364, Strasbourg, France)
  • Gustavo Turecki (McGill Group for Suicide Studies, Douglas Hospital Research Centre, McGill University, Montréal, Canada)
  • Benoit Labonté (CERVO Institute, Laval University, Québec, Canada)

Techniques

  • Souris génétiquement modifiées (knock-out et knock-in pour les récepteurs opioïdes)
  • Séquençage de nouvelle génération (RNA-Seq, WGBS, RRBS, ChIP-Seq)
  • PCR quantitative, immunohistochimie
  • Modèles comportementaux: conditionnement aversif induit par un sevrage opiacé précipité; sevrage opiacé spontané et conséquences émotionnelles de l’abstinence
  • Tests comportementaux: interactions sociales, nage forcée, préférence pour le sucrose

Financements

  • Agence Nationale pour la Recherche (ANR)
  • Fondation pour la Recherche sur le Cerveau (FRC)
  • Union Nationale des Familles et Amis de personnes Malades et/ou Handicapées Psychiques (UNAFAM)
  • Fondation pour la Recherche médicale (FRM équipe)
  • Fondation de France

Publications choisies

Tanti A, Lutz PE, Kim J, O’Leary L, Théroux JF, Turecki G, Mechawar N (2019) Evidence of decreased gap junction coupling between astrocytes and oligodendrocytes in the anterior cingulate cortex of depressed suicides. Neuropsychopharmacology In press

Lutz PE, Gross JA, Dhir SK, Maussion G, Yang J, Bramoulle A, Meaney MJ, Turecki G (2018) Epigenetic regulation of the kappa opioid receptor by child abuse. Biological Psychiatry 84(10):751-761

Belzeaux R, Lalanne T, Kieffer BL, Lutz PE (2018) Focusing on the opioid system for addiction biomarker discovery. Trends in Molecular Medicine 24(2):206-220

Lutz PE, Mechawar N, Turecki G (2018) Neuropathology of suicide: recent findings and future directions. Molecular Psychiatry 22(10):1395-1412

Lutz PE, Tanti A, Gasecka A, Barnett-Burns S, Kim JJ, Zhou Y, Chen GG, Wakid M, Shaw M, Almeida D, Chay M-A, Yang J, Larivière V, M’Boutchou M-N, van Kempen L, Yerko V, Prud’homme J, Davoli MA, Vaillancourt K, Théroux J-F, Bramoullé A, Zhang TY, Meaney MJ, Ernst C, Côté D, Mechawar N, Turecki G (2017) Association of a History of Child Abuse With Impaired Myelination in the Anterior Cingulate Cortex: Convergent Epigenetic, Transcriptional, and Morphological Evidence. American Journal of Psychiatry 174(12):1185-1194

Ayranci G, Befort K, Lalanne L, Kieffer BL, Lutz PE (2015) Dissociation of heroin-induced emotional dysfunction from psychomotor activation and physical dependence among inbred mouse strains. Psychopharmacology 232(11):1957-71

Lutz PE, Ayranci G, Chu-Sin-Chung P, Matifas A, Koebel P, Filliol D, Befort K, Ouagazzal AM, Kieffer BL (2014) Distinct mu, delta and kappa opioid receptor mechanisms underlie low sociability and depressive-like behaviors during heroin abstinence. Neuropsychopharmacology 39(11):2694-705

Lutz PE, Kieffer BL (2013) Opioid receptors: distinct roles in mood disorders. Trends in Neurosciences 36(3):195-206